服用四联药物期间，由于用药量较大，患者会出现很多不适症状。如克拉霉素的口感非常差，患者服药后可能会出现口苦。 铋剂由于是黑色的，患者在服药期间可能会出现黑便，这是由于药物原因所引起的大便变黑，并不是存在消化道出血的表现。且铋剂由于是一种金属，患者还可能会出现便秘。 四联疗法的另外两种药物是抗生素，用药量也比常规剂量大，可能会在根除幽门螺旋杆菌的同时，也影响肠道的菌群，进而导致患者出现腹泻。
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